Giữa năm 1735, Frederick, Hoàng tử xứ Wales, càng thất vọng khi Caroline, chứ không phải chính ông, một lần nữa làm nhiếp chính khi nhà vua vắng mặt để đến Hanover.[63] Nhà vua và Vương hậu xếp đặt hôn sự cho Frederick, năm 1736, với Công nương Augusta xứ Saxe-Gotha. Không lâu sau đám cưới, George đi đến Hanover, và Caroline tiếp tục thể hiện vai trò của bà là "Người Bảo hộ của Vương quốc". Là nhiếp chính, Caroline cân nhắc sự ân xá cho Thuyền trưởng John Porteous, người bị kết án về tội giết người ở Edinburgh. Trước khi bà có thể làm như vậy, một đám đông xông vào nơi giam giữ và giết ông ta. Caroline kinh hoàng.[64] Sự vắng mặt của quốc vương dẫn đến sự bất mãn của quần chúng, và cuối năm 1736 khi ông lên kế hoạch trở về, nhưng thuyền của ông gặp phải thời tiết khắc nghiệt, và có tin đồn ông đã mất tích trên biển. Caroline suy sụp, và phẫn nộ với sự thản nhiên của con trai bà, ông ta tổ chức một buổi ăn tối thịnh soạn vào lúc gió bão thổi mạnh.[65] Trong thời gian bà chấp chính, Hoàng tử của Wales mưu tính bắt đầu vài cuộc tranh cãi với mẫu thân, người mà ông coi là một người đại diện hữu dụng để chọc tức nhà vua.[3] George cuối cùng trở về vào tháng 1 năm 1737.[66]

Frederick đề xuất với Nghị viện về việc tăng hỗ trợ tài chính cho mình nhưng không thành công và bị từ chối của nhà vua, và những bất đồng công khai quanh món tiền này giữa cha mẹ và con trai tăng lên. Theo lời khuyên của Walpole, phụ cấp của Frederick được tăng lên trong một nỗ lực ngăn chặn những xung đột lớn hơn, nhưng số tiền ít hơn ông ta đòi hỏi.[67] Tháng 6 năm 1737, Frederick thông báo với song thân rằng Augusta đã mang thai, và dự kiến sẽ sinh và tháng 10. Trên thực tế, thời gian mang thai của Augusta sớm hơn và một hành động dị thường diễn ra vào tháng 7, theo đó Hoàng tử, phát hiện ra rằng vợ mình sắp chuyển dạ, lén bà ra ngoài Cung điện Hampton Court vào nửa đêm, để chắc chắn rằng nhà vua và Vương hậu không có mặt vào lúc đứa trẻ ra đời.[68] George và Caroline kinh hoàng. Theo truyền thống, khi một đứa trẻ hoàng gia chào đời phải có sự chứng kiến của các thành viên trong gia đình và các triều thần cao cấp để chống chuyện giả mạo, và Augusta bị ép phải đi theo chồng trên một chiếc xe ngựa chạy rất sốc trong một tiếng rưỡi trong khi đang mang thai rất đau đớn. Được hộ tống bởi hai cô con gái (Amelia và Caroline), Công tước Grafton, Lãnh chúa Essex và Lãnh chúa Hervey, Vương hậu chạy qua Cung điện St James, nơi Frederick dẫn Augusta tới đó.[69] Caroline thấy nhẹ nhõm khi biết rằng Augusta đã sinh ra một đứa bé gái đáng thương và xấu xí hơn là "cậu bé cao lớn, mập mạp, khỏe mạnh" vì bản chất đáng thương của đứa bé chứng tỏ việc giả mạo khó có thể xảy ra.[70] Sự kiện sinh con này khiến cho sự bất hòa giữa hai mẹ con tăng lên.[70] Theo Lãnh chúa Hervey, một lần bà nhận xét sau khi nhìn thấy Frederick, "Nhìn đi, nó đang đi bên chỗ kia - thằng đê tiện!— Quỷ sứ !—Ta ước gì mặt đất sẽ mở ra ngay lúc này và nhấn chìm con quái vật đó xuống tận cùng của địa ngục!"[3][71]

Trong những năm cuối đời, Caroline gặp rắc rối với căn bệnh gút ở bàn chân,[72] nhưng nghiêm trọng hơn là bà còn bị thoái vị rốn, di chứng từ lần sinh nở cuối cùng năm 1724.[73] Ngày 9 tháng 11 năm 1737, bà cảm thấy đau đớn dữ dội, sau khi cố gượng qua một buổi đón tiếp chính thức, và ngã xuống giường. Tử cung của bà bị rách. Qua một vài ngày bà bị chảy máu, đi ngoài, và phải mổ, nhưng không có thuốc gây mê, nhưng tình trạng vẫn không được cải thiện chút nào.[74] Nhà vua cấm Frederick gặp mẫu thân,[75], một quyết định thực hiện với sự đồng ý của bà; bà gửi cho con trai lời nhắn tha thứ thông qua Walpole.[76] Bà yêu cầu chồng tái hôn sau khi bà chết, điều mà ông từ chối, nói rằng ông chỉ có thêm nhân tình, bà đáp lại "Ah, mon Dieu, cela n'empêche pas" ("Ôi Chúa, điều đó không cản được nó").[77] Ngày 17 tháng 11, phần ruột bị nghẹt của bà vỡ ra.[78][79] Bà qua đời ngày 20 tháng 11 năm 1737 tại Cung điện St. James.[2]

Bà được an táng ở Tu viện Westminster ngày 17 tháng 12.[80] Frederick không được mời tới đám tang. George Frideric Handel sáng tác một bát hát trong dịp này, The Ways of Zion Do Mourn / Funeral Anthem for Queen Caroline. Nhà vua sắp đặt một quan tài đôi một bên tháo rời, để cho khi ông theo bà sang bên kia Thế giới (23 năm sau), họ có thể nằm cạnh nhau một lần nữa.[81]